Тактика ведения пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ

В этой статье обсуждаются три основных положения, отличающих гепатит С у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных пациентов: диагностика, естественное течение и лечение.

Коинфекция ВИЧ ускоряет прогрессирование гепатита С в продвинутую стадию заболевания печени. Низкий уровень клеток CD4 может приводить к ложноотрицательным результатам всех диагностических тестов, за исключением теста на РНК вируса гепатита С (ВГС), который является золотым стандартом определения вирусной репликации. Первоочередной задачей при лечении пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГС, должен быть подбор оптимальной схемы ВААРТ, так как низкий уровень клеток CD4 ассоциировался с более выраженным фиброзом. Кроме того, лекарственные средства, использующиеся для лечения гепатита С, могут понижать уровни клеток CD4 и гемоглобина. Интерфероны пролонгированного действия дают надежду на повышение устойчивого ответа на лечение ВГС-инфекции у коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов.

Молекулярные характеристики

Структура.ВГС содержит однонитевую РНК длиной 9,4 тыс. оснований. Анализ нетрансляционной области показывает, что он имеет, по крайней мере, шесть известных генотипов. Гипервариабельная область (HVR-1) находится в той части вируса, которая кодирует белок оболочки (кодирующая область Е2). Гипервариабельность в данной области существенно затрудняет развитие эффективного антительного ответа на антигены оболочки этого вируса. Это, в свою очередь, снижает шансы на разработку вакцины, поскольку основным общим принципом создания вакцин является повышение содержания нейтрализующих антител против оболочки вируса. Более того, оказалось, что гипервариабельность этой области еще более выражена у пациентов, коинфицированных ВИЧ.

Поскольку вирус содержит однонитевую РНК, это приводит к образованию длинного полипротеина, требующего протеазы для образования функциональных молекул, из которых может строиться инфекционный вирион. В этом смысле ВГС сходен с ВИЧ. Это сходство дает надежду, что в будущем возможно создание ингибиторов протеазы, активных против ВГС.

Генотипы

Описано шесть генотипов ВГС, сосредоточенных в определенных географических регионах. Самым распространенным является генотип 1, вызывающий около 76% случаев в США и Европе. Генотип 1 подразделяется на тип а (45%) и тип b (29%).

Генотипы 2 и 3 в значительно большей степени отвечают на лечение, но, к сожалению, распространены гораздо меньше, чем генотип 1. Эти генотипы не только лучше отвечают на лечение, но и требуют значительно более коротких курсов: 24 недели для генотипов 2 и 3 по сравнению с 48 неделями для генотипа 1.

В прошлом полагали, что генотип 1 вызывает более тяжелое заболевание - воспаление и цирроз более выражены, гепатоклеточная карцинома (ГКК) и рецидивы после лечения развиваются чаще. В настоящее время доказано, что генотип 1 существует в организме дольше, чем другие генотипы; таким образом, тяжесть заболевания связана не столько с самим генотипом, сколько с продолжительностью болезни. При любом хроническом гепатите (В или С), чем дольше продолжительность болезни, тем больше у таких пациентов вероятность ее прогрессирования в более продвинутую стадию или вероятность развития осложнений. Сегодня общепризнано, что ни генотип, ни уровень вирусной нагрузки существенно не изменяют естественное течение гепатита С, однако оказывают важное влияние на эффективность лечения; это будет обсуждаться более подробно ниже.

Диагностика

Точно установлено, что нагрузка ВГС у ВИЧ-положительных пациентов выше, чем у ВИЧ-отрицательных. У некоторых ВИЧ-положительных пациентов с отрицательными результатами твердофазного иммуноферментного анализа на ВГС второго поколения (ELISA-2) (5,5% в исследовании, проведенном в Университете Южной Калифорнии [в дальнейшем -УЮК], хотя в некоторых областях достигали 8%) РНК ВГС в сыворотке определяли с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР).

Недавно в УЮК мы сравнили чувствительность ELISA-2, ELISA-3, рекомбинантного иммуноблоттинга (РИБА) и теста на РНК ВГС (Roche Amplicor). Мы обнаружили РНК ВГС в сыворотке шести из 110 пациентов, у которых результаты на ВГС в ELISA-2 были отрицательными. Результаты ELISA-3 были отрицательными у двоих, а РИБА - у троих из этих шести пациентов. Следовательно, исследование на РНК ВГС с помощью качественной или количественной ОТ-ПЦР показано у ВИЧ-положительных пациентов, у которых определяются повышенные результаты функциональных печеночных проб, но отрицательные результаты на ВГС в ELISA (два или три) или РИБА. Таким образом, тест на РНК ВГС является диагностическим стандартом для определения репликации вируса.

Мы обследовали 259 пациентов с гепатитом С, диагностированным с помощью определения антител к ВГС в ELISA-2, из которых 112 были коинфицированы ВИЧ. Нашей задачей было определение распространенности активной ВГС-инфекции (критерием являлся определяемый уровень репликации вируса) у ВИЧ-положительных пациентов по сравнению с ВИЧ-отрицательными. Затем мы разделили каждую группу на две подгруппы: в первую подгруппу вошли пациенты, у которых определялись повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (выше 40 Ед/л), а во вторую - пациенты с нормальными уровнями этого фермента.

У большинства пациентов обеих групп уровни АЛТ были повышены. Однако группы отличались в отношении процента пациентов с активной инфекцией (положительные результаты теста Roche Amplicor на РНК ВГС). Из пациентов со смешанной инфекцией и с нормальными уровнями АЛТ у 79% результаты теста на РНК ВГС были положительными. Из ВИЧ-отрицательных пациентов с нормальными уровнями АЛТ только у 50% результаты теста на РНК ВГС были положительными.

Далее наша тактика состояла в определении РНК ВГС у ВИЧ-отрицательных пациентов с гепатитом С, но с нормальными уровнями АЛТ для выяснения, имеется ли у них активная репликация вируса, поскольку у 50% пациентов это явление не наблюдалось. Для тех, у кого нет активного заболевания, мы предлагаем такую тактику: не лечить и наблюдать один раз в год в течение 2-3 лет, чтобы выяснить, действительно ли произошло спонтанное разрешение заболевания (то есть уровень РНК ВГС по-прежнему не определяется). С другой стороны, у ВИЧ-положительных пациентов с гепатитом С, даже у тех, у кого уровни АЛТ нормальные, существует значительно более выраженная вероятность положительных результатов исследования на РНК ВГС.

Мы также сравнили уровни РНК ВГС в ткани печени, исследуя замороженные образцы, полученные при биопсии, а также в сыворотке у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных пациентов с гепатитом С. Как в сыворотке, так и в печени уровни РНК ВГС были достоверно выше у ВИЧ-положительных пациентов с ВГС, чем у пациентов, инфицированных только ВГС. Становится ясно, что репликация ВГС достоверно выше у ВИЧ-положительных пациентов.

Естественное течение

Основным риском у пациентов с гепатитом С является развитие устойчивого фиброза и последующего цирроза печени. Однако чрезвычайно трудно прогнозировать, каким будет естественное течение болезни у отдельных пациентов.

Одним из путей определения прогрессирования заболевания печени является проведение двух биопсий с интервалом от 2 до 5 лет. Однако Poynard с соавторами разработали уравнение, основанное на результатах одной биопсии, достоверность которого они подтвердили, проведя вторую биопсию у одной подгруппы пациентов. "Шкала фиброза" этих авторов содержит значения от 0 баллов (нет фиброза или вообще каких-либо признаков рубцевания) до 4 (установленный цирроз). Уравнение выглядит следующим образом:

Прогрессирование (стадия/год) = Стадия фиброза / Продолжительность болезни

Продолжительность болезни оценивалась как период времени от наиболее вероятного момента заражения, например, дата первого переливания или первый год парентерального применения наркотиков. Следовательно, для пациентов со стадией фиброза 2, применявших инъекционные наркотики 20 лет назад, уравнение должно быть 2/20 или 0,1 стадии прогрессирования фиброза в год. У таких пациентов прогрессирование в стадию цирроза можно ожидать после 40 лет (то есть стадия 4/0,1 стадии прогрессирования фиброза в год = 40 лет). В отношении этой большой когорты, включавшей более 2000 пациентов, группа Poynard'a сделала заключение, что в среднем стадия цирроза будет достигнута через 30 лет. Следующие параметры ассоциировались с более быстрым прогрессированием: потребление алкоголя больше 50 г/день (около четырех порций ежедневно), возраст в момент инфицирования старше 45 лет и мужской пол. Важно отметить, что ни генотип, ни виремия не влияли на прогрессирование болезни в этом исследовании.

В следующей работе та же группа французских исследователей обнаружила, что потребление алкоголя и коинфекция ВИЧ являются независимыми факторами риска прогрессирования в стадию фиброза; относительный риск был примерно одинаковым для этих переменных. Исследователи рассчитали, что цирроз должен развиваться у ВИЧ-положительных пациентов, потребляющих больше 50 г алкоголя в день, в течение 16 лет; это почти вдвое меньше, чем время, необходимое для развития цирроза у ВИЧ-отрицательных и не потребляющих алкоголь пациентов.

Данные приблизительно о 4000 пациентов из регистра по гемофилии Соединенного Королевства однозначно свидетельствуют о влиянии коинфекции ВИЧ на естественное течение гепатита С. У больных гемофилией риск смерти, обусловленной хроническим заболеванием печени, в 17 раз выше, а риск смерти в связи с ГКК в 5-6 раз выше, чем ожидаемый риск в общей популяции. Более того, риск смерти, связанный с хроническим заболеванием печени, был в пять раз выше у ВИЧ-положительных, чем у ВИЧ-отрицательных больных гемофилией.

Недавно мы суммировали данные о смертности для нашей когорты ВИЧ-положительных в УЮК. У ВИЧ-положительных пациентов большая часть смертей (71%) была связана с ВИЧ-инфекцией. Из пяти пациентов, причиной смерти которых было заболевание печени, трое потребляли более 50 г алкоголя в день, один умер вследствие гепатотоксического эффекта изониазида и у одного была ГКК (неопубликованные данные, январь 2001 г.). В группе пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В или С, уровень смертности, ассоциированной с заболеванием печени, составил от 30 до 40% от общего числа смертей. Таким образом, заболевание печени является серьезной проблемой у пациентов, коинфицированных ВИЧ и каким-либо вирусом, вызывающим гепатит. Мы должны подчеркнуть важность предупреждения повреждения печени путем отказа от потребления алкоголя и лечения вирусного гепатита до того момента, пока не произошел переход заболевания печени в продвинутую фазу.

Вирусный гепатит - не единственная проблема, связанная с заболеванием печени у ВИЧ-положительных пациентов. Могут наблюдаться оппортунистические инфекции, такие новообразования, как лимфома и саркома Капоши, а также заболевания желчных путей, но, к счастью, теперь, в результате применения новых схем антиретровирусной терапии, они встречаются редко.

Гепатотоксичностъ

Некоторые факторы ассоциируются с риском гепатотоксичности, обусловленной приемом лекарственных препаратов у ВИЧ-положительных пациентов: женский пол, ожирение, уже имеющееся заболевание печени, возраст старше 50 лет, алкоголизм, лекарственные взаимодействия и генетическая предрасположенность. К сожалению, оказалось, что гепатотоксичность, которая раньше была связана в основном с приемом таких противомикробных средств, как сульфаниламиды и оксациллин, распространена даже более широко при приеме многих из новых антиретровирусных агентов.

Некоторые исследователи изучали риск гепатотоксичности, обусловленной ВААРТ, у пациентов с гепатитом В или С. Sulkowski и соавторы оценивали распространенность гепатотоксичности при использовании различных схем ВААРТ у 298 пациентов, у половины из которых был гепатит С. В процессе применения ВААРТ гепатотоксичность развивалась у 10% пациентов. Применение ритонавира ассоциировалось с достоверно более высокой частотой гепатотоксичности (30%). Только у пациентов, получавших схемы лечения без ритонавира, исследователям удалось подтвердить связь между гепатитом С и повышенной гепатотоксичностью.

С другой стороны, Saves и соавторы обнаружили, что гепатит С ассоциировался с повышенным риском гепатотоксичности при всех схемах ВААРТ, вне зависимости от того, входил ли в эти схемы ритонавир. Группа итальянских исследователей обнаружила, что гепатит С или В ассоциировался с повышением частоты побочных эффектов как со стороны печени, так и со стороны других органов и систем организма. Кроме того, ВААРТ предъявлялись обвинения в индуцировании повреждений, обусловленных "иммунным восстановлением", поскольку повышение уровней трансаминаз наблюдалось при повышении уровня CD4. В целях безопасности следует сказать, что у пациентов, получающих ВААРТ, исследование уровня сывороточных трансаминаз необходимо проводить во время каждого посещения врача, у которого они наблюдаются по поводу ВИЧ-инфекции. Однако длительные наблюдения показали, что ВААРТ обладает преимуществами у коинфицированных пациентов.

Вакцинация

У пациентов с циррозом, у которых развивается острый гепатит, индуцированный либо вирусом, либо потреблением наркотиков, имеется высокий риск смерти от острой печеночной недостаточности. Поскольку острый гепатит А или гепатит В вызывают острые повреждения печени, пациентам с хроническим гепатитом рекомендуется вакцинация от этих инфекций. С учетом частоты вовлечения печени при ВИЧ-инфекции эта рекомендация должна распространяться на всех подозрительных в этом отношении ВИЧ-положительных пациентов.

В общей популяции вакцина против гепатита А обеспечивает ответ антител у 90% вакцинированных по сравнению только приблизительно с 75% у ВИЧ-положительных пациентов; однако такая частота ответа оправдывает вакцинацию. Наличие антител к вирусу гепатита А необходимо оценивать перед вакцинацией; если результат положительный, у пациента уже имеется приобретенный иммунитет против гепатита А и вакцинировать его нецелесообразно.

С другой стороны, три дозы вакцины против гепатита В обеспечивают ответ антител только у 50% ВИЧ-положительных пациентов. Однако у половины из этих не реагирующих на вакцинацию пациентов ответ антител формируется после получения трех дополнительных доз вакцины. Следовательно, у тех, кто ранее не подвергался воздействию вируса, вакцинация оправдана. И опять наличие антител к ВГВ необходимо определять до вакцинации, в частности, потому, что большинство мужчин-гомосексуалистов и потребителей инъекционных наркотиков уже инфицированы вирусом гепатита В.

Тактика лечения

Главный спорный вопрос при лечении коинфицированных ВИЧ и ВГС пациентов: что лечить сначала? Существуют неоспоримые доказательства того, что уровень клеток CD4 обратно пропорционален степени развития цирроза. Мы обнаружили, что у пациентов с числом клеток CD4 ниже 500 на мл фиброз печени прогрессирует быстрее. Учитывая это, как мне кажется, необходимость лечить сначала ВИЧ-инфекцию не вызывает сомнений. Это даст шанс стабилизировать состояние пациента и оптимизировать число клеток CD4. Последнее обстоятельство может помочь остановить прогрессирование гепатита С. С другой стороны, теоретически интерферон может снижать число периферических клеток CD4.

Монотерапия

Сначала монотерапия интерфероном была единственным методом лечения пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГС. Объединенные данные нескольких исследований (всего 198 пациентов) показали, что устойчивая нормализация АЛТ наблюдалась примерно у 24% пациентов, что было сравнимо с частотой нормализации биохимических показателей у пациентов без ВИЧ-инфекции. Однако эти исследования не были контролируемыми, и, скорее всего в исследование включали пациентов, которые были более надежны в плане соблюдения режима лечения и имели более благоприятный прогноз. Фактически у всех пациентов число клеток CD4 превышало 150 на мл и больше 90% пациентов могли закончить курс лечения.

Рибавирин и интерферон альфа-2Ь

Результаты лечения улучшились после внедрения комбинированной терапии. Однако данных о лечении ВИЧ-положительных пациентов рибавирином (Rebetron) и интерфероном альфа-2Ь мало. Результаты двух больших исследований эффективности интерферонарибавирина были опубликованы в 2001 году. В первом из них, проведенном в Испании, сравнивали схемы с добавлением интерферона и без него. Во втором, проведенном в США, сравнивали назначение рибавирина в начале курса лечения с более поздним. В обеих работах был обнаружен более низкий вирусологический ответ, чем обычно сообщалось для ВИЧ-отрицательных пациентов, несмотря на то, что в первой работе процент инфицирования более "благоприятными" генотипами был высокий. Устойчивым вирусологическим ответом (УВО) считаюсь отсутствие определяемого количества РНК ВГС через шесть месяцев после завершения лечения. Интересно, что Perez-Olmeda и соавторы показали, что РНК ВГС у пациентов с УВО не определялась уже через один месяц. Вероятность УВО у пациентов, у которых РНК ВГС продолжала определяться, была очень мала, и продолжение лечения вряд ли имело смысл. Низкая частота полного прохождения курса лечения в исследовании, проведенном в США, свидетельствует о недооценке важности соблюдения режима лечения для эффективной терапии ВГС-инфекции.

Рассматривалась возможность взаимодействия рибавирина с продуктами метаболизма зидовудина, однако доказательств этому получено не было. Как правило, не обнаруживалось значимых изменений в уровне нагрузки ВИЧ или числе клеток CD4 при использовании для лечения ВГС-инфекции комбинации интерферон-рибавирин.

Пегинтерферон альфа-2Ь

В настоящее время для лечения гепатита С имеется один препарат пегилированного интерферона (пегинтерферон альфа-2Ь, Peg-Intron). Ожидается, что еще один препарат (пегинтерферон альфа-2а, PEGASYS) станет доступным в недалеком будущем. Добавление остатка полиэтиленгликоля к молекуле интерферона повышает продолжительность полужизни препарата, поэтому его можно вводить один раз в неделю вместо трех.

Pockros и соавторы продемонстрировали, что частота УВО при использовании обычного интерферона составила 17% у пациентов с минимально выраженным фиброзом по сравнению с 6% у пациентов с циррозом. Частота УВО при использовании пегилированного интерферона альфа-2а составила 35% у пациентов с минимальным уровнем фиброза и 30% - у пациентов с циррозом. Следовательно, пегилированный интерферон альфа-2а обладает преимуществом перед обычным интерфероном у всех пациентов, включая пациентов с более продвинутой стадией болезни. Эти данные изменяют подход к терапии пациентов с компенсированным циррозом, которые теперь могут считаться хорошими кандидатами на проведение лечения.

Manns и соавторы провели рандомизированное исследование с участием впервые леченых интерфероном 1530 больных хроническим гепатитом С. Для лечения использовали три схемы: интерферон альфа-2Ь (3 миллиона ME подкожно три раза в неделю) с рибавирином (1000-1200 мг в день перорально); пегинтерферон альфа-2Ь (1,5 мг на кг массы тела один раз в неделю) с рибавирином (800 мг в день) или пегинтерферон альфа-2Ь (1,5 мг на кг массы тела один раз в неделю в течение четырех недель, а затем 0,5 мг на кг один раз в неделю) с рибавирином (1000-1200 мг в день) в течение 48 недель. УВО был достоверно выше в группе пациентов, получавших более высокие дозировки пегинтерферона альфа-2Ь (274 из 511 пациентов, 54%), по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозировки этого препарата (244 из 514 пациентов, 47%), или с пациентами из группы получавших интерферон (235 из 505 пациентов, 47%). Частота УВО среди пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2 или 3, во всех группах составила приблизительно 80%, хотя даже у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, частота УВО впечатляла: 42%, 34% и 33% соответственно для трех групп.

Недостатком пегинтерферона альфа-2Ь является то, что он повышает нейтропению. В исследовании, проведенном группой Manns'a, нейтропения значительно чаще наблюдалась в группе 2, получавшей высокие дозы пегинтерферона альфа-2Ь: 22% по сравнению с 9% в группе 1 (интерферон альфа-2Ь) и 15% в группе 3 (умеренные дозы пегинтерферона). Еще одна важная особенность этого исследования: оптимальной дозировкой рибавирина была дозировка, превышающая 10,6 мг/кг/день, а не принятые на сегодняшний день стандартные дозировки (от 1000 до 1200 мг в день). Рибавирин также снижал уровень гемоглобина на 2-3 г/дл, вызывая анемию, развитие которой у ВИЧ-инфицированных пациентов допускать было нельзя. Такое действие рибавирина часто вынуждало снижать его дозировку.

Для решения проблемы Wasserman и соавторы [25] недавно провели рандомизированное контролируемое испытание с участием 37 пациентов с гепатитом С, 21 из которых дополнительно к рибавирину назначали 40 000 ед. эритропоэтина (ЭПО) в неделю в надежде не допустить развития анемии. Гемоглобин падал в среднем до 11,2 г/дл через 24 недели лечения. В группе получавших ЭПО уровень гемоглобина поднимался приблизительно до 14 г/дл к шестой неделе, хотя у пациентов контрольной группы он оставался пониженным. Более того, средняя доза рибавирина была снижена только на 17 мг/день в группе получавших ЭПО, по сравнению с контрольной группой, в которой доза была снижена почти на 300 мг/день. Это может быть причиной успеха или его отсутствия при лечении ВГС-инфекции.

Коинфекция ВИЧ изменяет естественное течение гепатита С, ускоряя прогрессирование заболевания печени. Новые диагностические методы облегчают выявление гепатита С у ВИЧ-положительных пациентов. Такие профилактические мероприятия, как отказ от потребления алкоголя и вакцинация против гепатита А и гепатита В, направлены на минимизацию влияния заболевания печени на выживаемость. Лечение должно быть направлено прежде всего против ВИЧ-инфекции, а затем против ВГС-инфекции. И наконец, новые препараты (пегилированный интерферон) и схемы лечения (18 месяцев по сравнению с 12 месяцами) дают надежду на достижение устойчивого вирусологического ответа у большего числа пациентов.

Источник: Вирусные гепатиты у потребителей инъекционных наркотиков: профилактика, клиника, лечение, коинфекция с ВИЧ. - СПИД Фонд Восток-Запад (AIDS Foundation East-West - AFEW), 2004 год.