Герпесвирусные инфекции, вызванные герпесвирусами 6, 7 и 8 типов

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции [15, 17]. К семейству Herpesviridae относятся три подсемейства: аlpha-Herpesviridae, beta- Herpesviridae, gamma-Herpesviridae.

Вирусы герпеса характеризуются полиорганным тропизмом [16-18, 20]. Общим в патогенезе всех инфекций, вызываемых вирусами герпеса, является их способность длительно персистировать в организме, способствуя развитию хронических и латентных форм инфекции с периодическими обострениями. При этом вирус может сохраняться в клетках в виде провируса, интегрированного с геномом клетки. Все герпесвирусы имеют выраженное иммуносупрессивное действие, подавляют клеточные и гуморальные реакции иммунитета [17-20].

Наименее изучены клинические проявления инфекций, вызванных герпесвирусами 6, 7 и 8 типов, у детей.

HHV-6

Шестой член семейства человеческих герпесвирусов (HHV-6) является причиной розеолы, имеет многообразные проявления у детей и взрослых [1, 8, 15].

История

HHV-6 впервые обнаружен Salahuddin и соавт. в 1986 году у взрослых больных  лимфоретикулярными заболеваниями и зараженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Через два года Yamanishi и соавт. изолировали тот же вирус из крови четырех младенцев с врожденной розеолой. Хотя этот новый вирус был найден изначально в B-лимфоцитах иммуноскомпрометированных взрослых больных, впоследствии выяснилось, что он имеет первоначальное сродство к T-лимфоцитам, и его оригинальное название - человеческий В-лимфотропный вирус (HBLV) - было изменено на HHV-6 [1, 15].

Характеристика

HHV-6 входит в состав рода Roseolovirus, подсемейства beta-Herpesvirus. Подобно другим вирусам герпеса, HHV-6 обладает характерным электронно-плотным ядром и икосаэдральным капсидом, окруженным оболочкой и внешней мембраной, местом расположения важных гликопротеинов и протеинов мембраны [15, 16]. Главный компонент клеточного рецептора для HHV-6 - CD46, который присутствует на поверхности всех ядерных клеток и позволяет HHV-6 инфицировать широкий ряд клеток. Главная цель HHV-6 - это зрелая клетка CD4+, но вирус может инфицировать естественные киллеры (NK), гамма-дельта T-лимфоциты, моноциты, древоподобные клетки, астроциты и разнообразные линии T и B клеток, мегакариоцитов, ткань эпителия и другие [15].

HHV-6 представлен двумя близко связанными вариантами: HHV-6A и HHV-6B, которые отличаются по клеточному тропизму, молекулярным и биологическим особенностям, эпидемиологии и клиническим ассоциациям. Розеола и другие первичные инфекции HHV-6 обусловлены исключительно вариантом B. Случаи первичной инфекции, связанной с вариантом А, еще подлежат анализу. HHV-6A и HHV-6B наиболее близки к человеческим герпесвирусам 7 типа (HHV-7), но некоторые аминокислоты сходны с человеческим цитомегаловирусом (CMV) [1, 3,15].

Эпидемиология

Серологические исследования HHV-6 показали повсеместность случаев HHV-6 инфекции, ее обнаруживали во всех странах, где проводили исследования. Инфицирование происходит обычно на первом или втором году жизни, и соответственно около 95% взрослых имеют антитела к HHV-6 [1, 15]. В Соединенных Штатах Америки, Японии установлено, что приобретенная HHV-6 инфекция встречается преимущественно у младенцев 6-18 месяцев жизни. Почти все дети инфицируются в возрасте до трех лет и сохраняют иммунитет на всю жизнь. Наиболее показательным является то, что инфекция HHV-6, приобретенная в детском возрасте, приводит к высокой частоте серопозитивности у взрослых [4, 15]. В Соединенных Штатах Америки и многих других странах почти все взрослые серопозитивны [4]. Основные механизмы передачи HHV-6 недостаточно изучены. HHV-6 персистирует после первичного инфицирования в крови, дыхательном секрете, моче и других физиологических секретах. По-видимому, источником заражения младенцев становятся тесно контактирующие с ними взрослые, носители HHV-6; также возможны другие способы передачи.

Иммунитет

Относительная защита новорожденных от первичной инфекции до тех пор, пока есть материнские антитела, указывает на то, что антитела сыворотки обеспечивают защиту против HHV-6. Первичная инфекция отличается виремией, которая стимулирует продукцию нейтрализующих антител, что приводит к прекращению виремии [1, 15]. Специфические антитела IgM появляются в течение первых пяти дней от начала клинических симптомов, в последующие 1-2 месяца IgM снижаются и в дальнейшем не определяются. Специфические IgM могут присутствовать при реактивации инфекции и, как указывают многие авторы, в небольшом количестве - у здоровых людей. Специфические IgG повышаются в течение второй и третьей недели, с возрастанием их авидности в дальнейшем. IgG к HHV-6 персистируют всю жизнь, но в более низких количествах, чем в раннем детстве. Уровни антител могут колебаться после перенесенной первичной инфекции, возможно, в результате реактивации латентного вируса. Существенное возрастание уровня антител, по данным некоторых ученых, наблюдается в случае заражения другими вирусами с похожими DNA, например, HHV-7 и CMV [3, 4, 12]. В наблюдениях некоторых исследователей указывается, что у детей в течение нескольких лет после первичной инфекции может снова происходить четырехкратное нарастание титра IgG к HHV-6, иногда вследствие острого заражения другим агентом, нельзя исключить и возможной реактивации латентного HHV-6. В литературе описано, что возможна реинфекция другим вариантом или штаммом HHV-6 [4, 15]. Клеточный иммунитет является важным в контроле первичной инфекции HHV-6 и впоследствии в поддержании латентного состояния. Реактивация HHV-6 у иммунологически скомпрометированных больных подтверждает важность клеточного иммунитета. Острая стадия первичной инфекции связана с увеличенной клеточной активностью NK, возможно, через IL-15 и индукцию IFN. В изучениях in vitro отмечалось снижение репликации вируса под влиянием экзогенного IFN. HHV-6 также индуцирует IL-1 и TNF-, это свидетельствует о том, что HHV-6 может модулировать иммунный ответ в течение первичной инфекции и реактивации посредством стимуляции продукции цитокинов [15].

После первичной инфекции сохраняется персистенция вируса в латентном состоянии или в виде хронической инфекции с продукцией вируса. Компоненты иммунного ответа, важного в контроле хронической инфекции, неизвестны. Реактивация латентного вируса происходит у иммунологически скомпрометированных больных, но может наблюдаться и у иммунокомпетентных людей по неизвестным причинам. HHV-6 DNA часто обнаруживается после первичной инфекции в моноядерных клетках периферической крови и секретах здоровых людей, но главное местоположение латентной инфекции HHV-6 неизвестно. Экспериментальные исследования, проведенные учеными, свидетельствуют, что HHV-6 латентно инфицирует моноциты и макрофаги разных тканей, а также стволовые клетки костного мозга, из которых впоследствии происходит его реактивация [4, 15].

Клинические проявления

Доказано проявление первичной HHV-6 инфекции в виде бессимптомных форм, развития внезапной экзантемы у новорожденных (exanthema subitum) и у детей первого года жизни [1, 5, 7, 14].

Внезапная экзантема - это самая характерная манифестация первичной инфекции HHV-6, она является, как считают большинство исследователей, главным проявлением первичной HHV-6 инфекции [5, 14, 15]. Типичное течение внезапной экзантемы характеризуется начальными проявлениями в виде высокой лихорадки, интоксикационного синдрома, лимфаденопатии с увеличением шейных и затылочных лимфоузлов, небольшой инъекцией в зеве, иногда экзантемой в виде мелкой макулопапулезной сыпи на мягком небе и язычке (пятна Nagayama's), гиперемией и отечностью конъюнктивы век; барабанные перепонки часто гиперемированы, отчасти из-за лихорадки и легкого катарального отита. Экзантема появляется при снижении температуры. Иногда сыпь наблюдается перед тем, как снижается лихорадка, иногда после того, как в течение дня у ребенка отсутствовала температура. Высыпания розеолезного, макулезного или макулопапулезного характера, розовой окраски, до 2-3 мм в диаметре, они бледнеют при надавливании, редко сливаются, не сопровождаются зудом.

Высыпания обычно сразу появляются на туловище с последующим распространением на шею, лицо верхние и нижние конечности, в некоторых случаях они расположены преимущественно на туловище, шее и лице. Высыпания сохраняются несколько часов или в течение 1-3 дней, исчезают бесследно, иногда отмечается экзантема в виде эритемы [5, 14, 15].

Первичная инфекция HHV-6 у новорожденных проявляется также внезапной экзантемой. Она может наблюдаться у детей первых трех месяцев жизни, включая новорожденных, ее клинические проявления в общем подобны таковым у старших детей, но протекают легче. Лихорадочное состояние без локальных симптомов - это самая частая форма, но повышение температуры обычно ниже, чем у детей старшего возраста [1, 15].

По данным литературы, более частым проявлением первичной HHV-6 инфекции являются случаи бессимптомной инфекции, при которой обнаруживают DNA HHV-6 в моноядерных клетках периферической крови после рождения или в неонатальном периоде [1].

У некоторых больных HHV-6 DNA персистирует в клетках периферической крови некоторое время с последующим развитием манифестной первичной инфекции HHV-6 [3, 4].

HHV-6 инфекцию связывают с целым рядом проявлений [7-11]. Некоторые ученые предполагают HHV-6 как причину развития синдрома хронической усталости, другие - рассеянного склероза, синдрома полиорганной недостаточности, розового лишая, гепатита, вирусного гемофагоцитоза, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома чрезмерной чувствительности к лекарственным препаратам, особенно антибактериальным [1, 5, 7, 9, 13-15]. Однако, эти данные спорные и требуют дальнейшего глубокого изучения.

Лабораторный диагноз

Лабораторный диагноз первичной инфекции HHV-6 в настоящий момент установить проблематично, для этого требуется современное лабораторное оборудование. Трудна для диагностики персистирующая и латентная инфекция. HHV-6 DNA может обнаруживаться в лимфоцитах периферической крови или в других тканях методом гибридизации (PCR), Southern blot hybridization, которая менее чувствительна, чем PCR. Однако обнаружение HHV-6 DNA в этих тканях не всегда указывает на первичную инфекцию, наиболее часто это является проявлением персистирующей инфекции, развившейся после первичной инфекции и не сопровождающейся виремией [12, 15]. Обнаружение HHV-6 DNA в плазме и определение высокого титра вируса - более чувствительный метод для диагностики первичной инфекции (около 90%), однако это может свидетельставовать и о реактиваци инфекции HHV-6. Исследование reverse-transcriptase PCR, разработанное недавно, позволяет надежно дифференцировать латентную инфекцию HHV-6 и реактивацию инфекции [4, 15].

Но эта методика доступна только в исследовательских лабораториях. Существует целый ряд серологических методов определения HHV-6 инфекции: immunofluorescence anticomplement (IFA), enzyme immunoassay (EIA), neutralization assays, immunoblot, immunoprecipitation. IFA и EIA используются наиболее часто, однако серологический диагноз имеет целый ряд недостатков и редко помогает в диагностике клинической манифестации.

Определение титра специфических IgM используют для диагностики острой инфекции или реактивации, но не у всех детей, переносящих первичную инфекцию, отмечается продукция антител IgM, а приблизительно 5% здоровых взрослых имеют антитела IgM к HHV-6 [1, 15]. В связи с тем что практически у всех взрослых выявляют IgG к HHV-6, обнаружение специфических антител в одном образце не значимо. К тому же, повышение их титра не указывает на новую инфекцию или реактивацию. Возможно также выявление перекрестно реагирующих антител к другим DNA вирусам, особенно HHV-7 [15]. Доступные в настоящий момент серологические тест-системы не позволяют дифференцировать варианты А и B HHV-6. У детей диагноз первичной инфекции HHV-6 требует обнаружения виремии (изоляции HHV-6 в моноядерных клетках периферической крови) и существенного нарастания серологических тестов. HHV-6 виремия наблюдается относительно редко у здоровых детей по сравнению с детьми, переносящими первичную инфекцию. Изоляция HHV-6 требует культивации со стимулированными клетками крови пуповины и последующей идентификации на оборудовании, которое доступно только исследовательским лабораториям [15].

Таким образом, сегодня доказано проявление первичной HHV-6 инфекции в виде развития внезапной экзантемы у новорожденных и детей первого года жизни. Этиологическая роль HHV-6 при других проявлениях остается спорной, исследования в этом направлении продолжаются. Однократное обнаружение DNA HHV-6 в крови, особенно в слюне, методом PCR не является абсолютным подтверждением HHV-6 инфекции и требует повторения обследования в динамике болезни.

HHV-7

История

Седьмой член семейства Herpesviridае - HHV-7 - впервые идентифицирован в клетках от здорового взрослого человека в 1990 году Frenkel и др., которые обнаружили при работе с активированными T-клетками необычный цитопатический эффект. В последующих работах этих и других исследователей HHV-7 охарактеризован как представитель семейства Herpesviridaе, который имеет наиболее близкое сходство с HHV-6 [8, 15].

Характеристика

HHV-7 входит в состав рода Roseolovirus, подсемейства beta-Herpesvirus, имеет морфологическое, антигенное и геномное сходство с HHV-6. Он имеет нуклеокапсид, содержащий DNA, окруженный плотной оболочкой и липидным покрытием. HHV-7 прежде всего заражает CD4+ T-клетки, такие как мононуклеары пуповинной и периферической крови. В эпителиальных клетках слюнных желез он пролиферирует с выбросом вирусов. Другие ткани, такие как кожа, молочная железа, легкие, также могут содержать антиген HHV-7 [15].

Эпидемиология

HHV-7 является распространенной инфекцией детского возраста, которая проявляется несколько позже, чем HHV-6, и в более широком возрастном диапазоне [8, 15]. Серологические исследования показали, что большинство индивидуумов в Соединенных Штатах инфицируются HHV-7 к 6-10-му году жизни. HHV-7 выделяется в слюне у 95% взрослых, что указывает на высокий уровень инфицированности населения и склонность HHV-7 к персистенции. HHV-7 наиболее вероятно передается через слюну, в которой вирус активно реплицируется [3, 15]. Почему заражение HHV-7 более характерно для младшего детского возраста, остается неясным [15]. Вирус вездесущ, он присутствует в секретах почти всех взрослых, дети контактируют с этим вирусом постоянно с раннего возраста, инфекция HHV-7 относительно редко встречается в первые месяцы жизни. Вскармливание грудью детей до 20 месяцев жизни связано с более низким риском раннего приобретения антител к HHV-7.

Клинические проявления

По данным литературы, сегодня мало известно о клинических проявлениях первичной HHV-7 инфекции. Доказана взаимосвязь HHV-7 с внезапной экзантемой и рецидивирующей экзантемой у детей старшего возраста [5, 14, 15]. Некоторые авторы считают, что первичная инфекция с клиническими проявлениями редко идентифицируется, спорной остается ассоциация HHV-7 с разнообразными неспецифическими симптомами, судорожным синдромом. Наиболее интересны возможные проявления реактивации HHV-7. Взаимодействие HHV-7 с другими вирусами герпеса не позволяет оценить роль самого HHV-7, особенно у иммунологически скомпрометированных пациентов. Реактивация HHV-7 обычно сочетается с HHV-6 и CMV [3, 8, 15]. У ВИЧ-инфицированных больных регистрировалась реактивация HHV-7. Множество различных заболеваний ассоциируется с HHV-7 инфекцией, но очень мало доказательств их причинной связи. HHV-7 может быть ко-фактором, но зачастую он, вероятно, не более чем невинный свидетель, его присутствие - результат высокой частоты персистенции и особенностей выделения HHV-7. Так, розовый лишай было предложено рассматривать как манифестацию реактивации HHV-7, так как HHV-7 выявляется в культуре ткани из мононуклеаров периферической крови больных розовым лишаем, HHV-7 DNA идентифицирован в их коже [8, 9]. Однако другие исследователи оспаривают эту ассоциацию.

HHV-7 так же часто ассоциировался с клиническими случаями, протекающими с синдромами, подобными таким проявлениям EBV инфекции, как, например, мононуклеоз, гепатит, энцефалит, синдром хронической усталости [11, 15].

Лабораторный диагноз

HHV-7 может выделяться из слюны большинства здоровых индивидуумов, в активизированной пуповинной крови, или мононуклеарах периферической крови [3, 15]. Для серологической диагностики HHV-7 используют различные методы, наиболее часто EIA или IFA, разработаны также иммуноблоттинг и реакции нейтрализации. Для исключения перекрестной реактивности между HHV-6 и HHV-7 перекрестно реагирующие антитела HHV-6 исключают адсорбцией с HHV-6 зараженными клеточными лизатами. HHV-7 DNA обнаруживается с помощью PCR в слюне, моноядерных клетках периферической крови и других биологических жидкостях. Разработаны качественные и количественные методы PCR. К сожалению, любое из этих исследований в отдельности не позволяет дифференцировать первичную инфекцию HHV-7 от реактивации и взаимодействия с другими вирусами герпеса. У здоровых детей изоляция HHV-7 из мононуклеаров периферической крови плюс сероконверсия обычно указывают на первичную инфекцию. IgM к HHV-7 не могут быть использованы для диагностики первичной инфекции, поскольку они определяются у здоровых людей, ранее перенесших

инфекцию.

Таким образом, хотя HHV-7 близок с HHV-6 по морфологии и геному, он отличается по биологической значимости как причинный фактор заболеваний у детей. Возможно, наиболее интересной особенностью является многообразное и частое взаимодействие с другими герпесвирусами и его потенциальная роль как ко-фактора или модулятора ассоциированных болезней, например у ВИЧ-инфицированных и при других иммунодефицитах.

HHV-8

История

 В 1872 году Moritz Kaposi (Венгрия) впервые описал агрессивную пигментированную идиопатическую саркому кожи [2, 15, 19]. Эта опухоль сегодня хорошо известна как саркома Капоши. Ранее в Соединенных Штатах Америки и странах Западной Европы она была редкой патологией, ее частота составляла менее 0,06 на 100 тыс. человек, пока не возникла эпидемия СПИДа [19]. Спустя сто лет, в начале 1980-х годов, появились сообщения о высокой частоте саркомы Капоши у гомосексуальных мужчин, впоследствии этот показатель увеличился до 15-20% среди гомосексуальных ВИЧ-зараженных мужчин.

Характеристика

В течение некоторого времени предполагалась вирусная этиология саркомы Капоши. Ассоциация с HHV-8 и саркомой Капоши не предполагалась, пока Chang и соавт. в 1994 году не открыли герпесвирус, связанный с саркомой Капоши (KSHV). Они  идентифицировали два новых фрагмента DNA, полученных из опухолевой ткани, которые были гомологичны гамма-герпесвирусам. KSHV сейчас классифицирован как HHV-8 в пределах подгруппы герпесвирусов гамма-2, группы Rhadinovirus, которая содержит несколько других герпесвирусов животных. HHV-8 имеет большой геном с генами [19].

Эпидемиология

Выявлены вариации HHV-8 инфекции, связанные с географическими и социоэкономическими факторами [15, 19]. Сероэпидемиологические исследования показывали высокие уровни заболеваемости классической саркомой Капоши в странах Африки, особенно Центральной; низкие - в Соединенных Штатах Америки, Японии и в некоторых северных европейских странах, средние - в большинстве средиземноморских стран. Основная группа риска в Соединенных Штатах Америки - гомосексуальные мужчины, у которых серопозитивность составляет около 40%.

Передача HHV-8 происходит различными путями, но, вероятно, преобладает половой путь передачи, а также через слюну [2, 15, 19]. Это подтверждается выявлением HHV-8 в сперме. Дополнительные пути заражения обусловлены присутствием HHV-8 DNA в слюне и лимфоцитах периферической крови. В Африке, где существует эндемическая форма саркомы Капоши, инфицирование HHV-8 происходит обычно в детстве, относительно высок уровень инфицирования в период становления сексуальной активности. Перинатальный путь передачи отмечен в странах Африки, на острове Сардиния. В Соединенных Штатах Америки серопозитивность у здоровых детей практически не определялась, но была выявлена у некоторых иммунологически скомпрометированных больных, например у реципиентов трансплантатов. Есть сообщение, что в Египте зарегистрированы случаи первичной HHV-8 инфекции у иммунокомпетентных детей, передача, как полагают, произошла через инфицированную слюну при тесном контакте.

Клинические проявления

Первичная инфекция у иммунокомпетентных детей редко встречается в регионах с низкой распространенностью HHV-8 среди взрослых, например в Соединенных Штатах Америки. Во многих африканских странах, где высока зараженность населения, дети инфицируются часто. Описанная первичная инфекция у здоровых детей в Египте протекала в виде острого заболевания с лихорадкой, макуло-папулезной сыпью, фарингитом. Однако HHV-8 обнаруживается прежде всего у больных саркомой Капоши, полостных лимфомах, мультицентрической болезни Каслмана и при повреждениях кожи реципиентов трансплантатов [2, 6, 15, 19].

Первичная инфекция HHV-8 протекает обычно бессимптомно. Клиническое проявление манифестации - прежде всего, саркома Капоши, которая развивается в результате реактивации инфекции на фоне иммуносупрессии, она проявляется характерными сосудистыми, багровыми узелками, которые могут появиться на коже или в ротовой полости, болезнь поражает легкие, желчевыводящую систему, другие органы [19].

 HHV-8 инфекция также ассоциируется с другими заболеваниями, у большинства из которых причинная связь с HHV-8 не подтверждается [2, 6]. Одно из таких заболеваний - множественная миелома (multiple myeloma); было выявлено, что HHV-8 вызывает размножение зараженных плазматических клеток [11]. Другие ассоциации включают саркоидоз, кожную T-клеточную лимфому, базальную и сквамозно-клеточную карциному [9, 19]. Есть сообщения о том, что HHV-8 может вызывать афебрильные заболевания, которые сопровождались лимфаденопатией, анемией, тромбоцитопенией, гепатитом у иммунологически скомпрометированных больных [6, 15].

Для диагностики HHV-8 преимущественно используют серологические исследования и PCR. HHV-8 DNA могут обнаруживаться в ткани саркомы Капоши, в мононуклеарах периферической крови. Для обнаружения антител против антигенов HHV-8 разработаны различные серологические методы, прежде всего IFA, EIA, иммуноблоттинг. Некоторые сыворотки от здоровых людей содержат антитела, которые перекрестно реагируют с антигенами HHV-8 и могут привести к ложноположительным результатам.

Литература

 1. Abdel-Haq N.M., Asmar B.I. Human herpesvirus 6 (HHV6) infection //Indian J Pediatr. 2004; 71(1):89-96.

 2. Alexandra M. Levine. Transmission of HHV-8 // 2000 Medscape Portals, Inc. www.medscape.com.

 3. Ashshi A.M., Klapper P.E., Cooper R.J. Detection of human cytomegalovirus, human herpesvirus type 6 and human herpesvirus type 7 in urine specimens by multiplex PCR// J Infect. 2003; 47(1):59-64.

 4. Caserta M.T., McDermott M.P., Dewhurst S., Schnabel K., Carnahan J.A., Gilbert L., Lathan G., Lofthus G.K., Hall C.B. Human herpesvirus 6 (HHV6) DNA persistence and reactivation in healthy children // J Pediatr. 2004; 145(4):478-84.

 5. Condat B., Zanditenas D., Collot V., Legoupil N., Cazals-Hatem D., Hauuy M.P., Bonnet J., Ngo Y., Roucoules J., Blazquez M. A new cause of intra and extrahepatic cholangitis: the drug hypersensitivity syndrome or DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) // Gastroenterol Clin Biol. 2006; 30(1):142-6.

 6. Cool C.D., Rai P.R., Yeager M.E. et al. Expression of Human Herpesvirus 8 in Primary Pulmonary Hypertension // The New England Journal of Medicine September 18, 2003 (Volume 349, Number 12).

 7. Debarbieux S., Deroo-Berger M.C., Grande S., Najioullah F., Kanitakis J., Faure M., Claudy A. Drug hypersensitivity syndrome associated with a primary HHV6 infection // Ann Dermatol Venereol. 2006; 133(2):145-7.

 8. Hall C.B., Caserta M.T., Schnabel K.C., Boettrich C., McDermott M.P., Lofthus G.K., Carnahan J.A., Dewhurst S. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7) // J Pediatr. 2004; 145(4):472-7.

 9. Hernаndez-Losa J., Fedele C.G., Pozo F., Tenorio A., Fernаndez V., Castellvн J., Parada C., Ramуn y Cajal S. Lack of association of polyomavirus and herpesvirus types 6 and 7 in human lymphomas // Cancer. 2005; 103(2):293-8.

 10. Hiroshi Tanaka, Tetsuo Nishimura, Mikiko Hakui, Hisashi Sugimoto, Keiko Tanaka-Taya, Koichi Yamanishi. Human Herpesvirus 6-Associated Hemophagocytic Syndrome in a Healthy Adult // Emerg Infect Dis 8(1), 2002.

 11. Kent A., Sepkowitz M.D. Viruses and Cancer: Finding the Links // 1999 Medscape Portals, Inc. www.medscape.com.

 12. Pereira C.M., Gasparetto P.F., Corrкa M.E., Costa F.F., de Almeida O.P., Barjas-Castro M.L. Human herpesvirus 6 in oral fluids from healthy individuals // Arch Oral Biol. 2004; 49(12):1043-6.

 13. Schvoerer E., Frеchin V., Fritsch S., Freitag R., Fuchs A., Gut J.P., Stoll-Keller F. Atypical symptoms in patients with herpesvirus DNA detected by PCR in cerebrospinal fluid // J Clin Virol. 2006; 35(4):458-62.

 14. Wananukul S., Nopponpunth V., Poovorawan Y. Human herpesvirus infection in children with fever and maculopapular rash // Asian Pac J Allergy Immunol. 2003; 21(4):217-21.

15. Principles and practice of pediatric infectious diseases edited by Sarah S. Long, Larry K. Pickering, Charles G. Prober Churchill Livingstone Inc. 1997. - p. 1821.

16. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. М.,ООО "Медицинское информационное агентство", 2001, 736 с. 

17. Исаков В.А., Сельков С.А., Мошетова Л.К., Чернакова Г.М. Современная терапия герпесвирусных инфекций / Руководство для врачей. - С-Пб, 2004, 168 с.

18. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза. К., АртЭк, 2002, 192 с.

19. Молочков А.В., Казанцева И.А., Гурцевич В.Э. Саркома Капоши. - М., "БИНОМ-Пресс", 2002, 144 с.

20. Юлиш Е.И., Волосовец А.П. Врожденные и приобретенные TORCH-инфекции у детей. - Донецк, Регина, 2005, 216 с.